Tháng tư năm Kỷ Tị (1799), Chúa Nguyễn Phúc Ánh lại kéo quân ra đánh Quy Nhơn, Tướng quân Lê Văn Thanh cố thủ chờ cứu viện.
Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu cùng Đô Đốc Tướng quân Vũ Văn Dũng từ kinh đô Phú Xuân kéo binh vào. Đến Quảng Nghĩa th́ bị Tướng Chúa Nguyễn :Tống Viết Phước chận đánh. Đô Đốc Tướng quân Dũng thất trận, nhờ có Đô Đốc Tướng quân Quang Diệu cứu ứng. Thành Quy Nhơn chờ viện binh không được, nên Tướng Lê Văn Thanh mở cửa thành đầu hàng. Chúa Phúc Ánh đem chém tất cả hàng tướng và đổi tên thành Quy Nhơn ra thành B́nh Định.Tướng Vơ Tánh và Tướng Ngô Tùng Châu đồng trấn thủ. Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu và Đô Đốc Tướng quân Vũ Văn Dũng lui về giữ Quảng Nam.
Nhân vụ dèm pha và thư của vua Cảnh Thịnh gởi vào cho Đô Đốc Tướng quân Vũ Văn Dũng, bảo giết Đô Đốc Tướng quân Diệu. Đô Đốc Tướng quân Dũng đưa thư cho Đô Đốc Tướng quân Diệu xem, xem xong Đô Đốc Tướng quân Diệu nổi giận:
- Chúng ta đă đem hết ḷng hết sức ra pḥ vua. Vua đă không nghĩ đến công lao th́ chớ, c̣n đem lời siểm nịnh, hết phen này đến phen khác, sẵn tay giết chết chúng ta? T́nh thế không thể kéo dài măi măi. Tôn huynh hăy ở lại đây ngừa giặc, tôi về kinh đô.
Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu về đóng binh ở phía Nam sông Hương.vua Cảnh Thịnh cho ra vời. Đô Đốc Tướng quân Diệu không phụng mệnh. Nhà vua sợ hăi, phải nhờ đến Phu nhân Nữ tướng Bùi Thị Xuân. Bùi Nữ tướng đến gặp chồng. Vợ chồng bàn với nhau:
- Mối họa trong triều chỉ có bọn gian thần gây nên. Tận diệt bọn ấy th́ mối giềng lập lại không đến nỗi khó.
Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu xin vua bắt bọn gian thần trị tội.
Trần Văn Kỷ đổ tội cho Trần Viết Kiết và Hồ Công Diệu, rồi trốn mất. Nhà vua sai bắt Diệu và Kiết đem nạp cho Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu.
Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu mới chịu vào triều làm lễ cẩn, rồi lănh đại binh vào Nam.
Tháng giêng năm canh Thân (1800), Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu vào Quảng Nam, hợp vào Đô Đốc Tướng quân Vũ Văn Dũng cùng vào Quy Nhơn, nhưng đến B́nh Đê, cũng bị quân Tướng Tống Viết Phước cản lại. Đô Đốc Tướng quân Quang Diệu bèn sai người ra Trà Khúc lấy binh của Tướng quân Nguyễn Văn Giáp và hợp sức với Trấn thủ Quảng Nghĩa là Đô Đốc Tướng quân Nguyễn Văn Lộc, t́m cách phá đường vào Quy Nhơn.
Đô Đốc Tướng quân Nguyễn Văn Lộc biết rơ địa thế nơi ranh giới Quảng Nghĩa, B́nh Định, bèn đề nghị chia quân ra làm ba đạo:
- Một đạo đi ngả đèo Bến Đá.
- Một đạo theo đường hẻm phía Tây núi Sa Lung.
- Một đạo theo nẻo tắt xuyên qua núi Cung Quăng.
Ba đạo đồng lần lượt nổi trống, đánh chiêng và la ó, làm cho địch kiếp sợ, hoang mang, không biết phải chống đỡ ngả nào, rồi ba mặt giáp công chắc chắn địch phải thua.
Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu y kế, nên qua khỏi đèo Bến Đá thẳng đến thành Quy Nhơn.
Tướng Vơ Tánh đem quân ra đánh. Đă từng bại tướng nơi Diên Khánh, nên vừa xáp trận, Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu đă rượt Tướng Vơ Tánh chạy dài, vào thành đóng cửa cố thủ.Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu một mặt cho bao vây công kích, một mặt phân công cho Đô Đốc Tướng quân Vũ Văn Dũng cầm thủy binh giữ cửa biển Thị Nại.
Quân Chúa Nguyễn Phúc Ánh đă có tên, lại có đạn ở trên thành bắn xuống, quân Tây Sơn không thể đến gần chân thành. Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu cho đắp trường lũy xung quanh thành, vây khốn.Chúa Nguyễn Phúc Ánh kéo đại binh ra cứu viện. Song bị quân Tây Sơn ngăn cản, nên phải dừng quân và phải lui về Gia Định. Rồi ba tháng sau lại kéo quân ra đánh lại. Tuy lần này thủy quân chiếm được cửa biển Thị Nại, song cũng không thể tiến quân giải cứu thành B́nh Định,Chúa Nguyễn Phúc Ánh bèn kéo đại binh ra đánh Kinh đô Phú Xuân.
Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu sau khi đánh bật Tướng Nguyễn Văn Thành và Tướng Nguyễn Huỳnh Đức ra khỏi Quy Nhơn, bèn ráo riết công thành.
Quân mệt mỏi, tên đạn cạn, lương thực thiếu, Tướng Vơ Tánh liệu không tử thủ được nữa, bèn viết thư ra cho Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu, yêu cầu lúc vào thành đừng sát hại quân dân vô tội. Rồi tự vận cùng với Tướng Ngô Tùng Châu.
Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu vào thành, ban lời khuyến dụ, rồi cho thu hài cốt hai vị trung thần của nhà Nguyễn chôn cất theo lễ.
Mặt Bắc, Chúa Nguyễn Phúc Ánh chiếm được Kinh đô Phú Xuân, sai Tướng Lê Văn Duyệt, Tướng Lê Chất vào cứu Quy Nhơn, bị Đô Đốc Tướng quân Nguyễn Văn Lộc đánh bại, phải dừng quân ở Thạch Tân và cửa biển Thị Nại. Thành Quy Nhơn vẫn yên ổn. Thế quân hai bên gh́m nhau.
Chợt Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu được tin quân Tây Sơn bị thua ở Nhật Lệ, Trấn Ninh, Nguyễn Phúc Ánh làm chủ hoàn toàn đất Thuận Hóa th́ thất kinh, bàn cùng các tướng:
- Binh mă đă bị hao ở Trấn Ninh và Nhật Lệ quá nhiều, lực lượng ở Bắc thành không c̣n mấy. Nếu Nguyễn Phúc Ánh kéo quân đến đánh th́ Bắc thành không thể tŕ thủ được lâu. Ta phải đem quân về cứu, kẻo Bắc thành thất thủ nữa th́ Quy Nhơn có giữ vững cũng không ích ǵ. Vậy nên bỏ thành Quy Nhơn. Vũ Tướng quân cùng tôi kéo đại binh ra Bắc, Nguyễn Quang Tướng quân đem quân đóng ở Dương An. Nguyễn Văn Tướng quân về đóng ở Kỳ Sơn, để chia bớt lực lượng của quân Nguyễn Nguyễn Phúc Ánh. Không nên đóng quân trong thành mà bị địch bao vây.
Sắp đặt xong, Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu và Đô Đốc Tướng quân Vũ Văn Dũng cùng các bộ tướng đem 3.000 quân và 80 thớt voi theo đường thượng đạo sang Lào để ra Nghệ An vào thượng tuần tháng 3 năm Nhâm Tuất (1802). Đường đi khó khăn, lội suối vượt đèo, phần lam sơn chướng khí, phần rắn độc thú dữ, phần bị bọn thổ ty theo nhà Nguyễn như Hà Công Thái, Nguyễn Đ́nh Ba… đột kích. Đoàn tùy tùng Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu hao hụt dần dần. Khi đến Nghệ An th́ mười phần chỉ c̣n ba bốn. Đoàn tượng binh chỉ c̣n mươi thớt. Tướng sĩ hầu hết bị sốt rét rừng. Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu bị phù thũng hai chân sưng vù, đi đứng khó khăn.
Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu kéo xuống Hương Sơn quân. Tướng nhà Nguyễn là Vơ Doăn Văn, Lê Đức Định dẫn mang binh đến tập kích. Trở tay không kịp, quân sĩ bị giết sạch. Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu cùng Đô Đốc Tướng quân Vũ Văn Dũng và các bộ tướng đều bị bắt.
Ở Diễn Châu, Phu nhân Nữ tướng Bùi Thị Xuân nghe tin liền đem nữ binh đi giải cứu.
Đến Giáp Sơn th́ giải cứu được, song đến Thanh Chương th́ hai vợ chồng Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu bị bắt giải về Nghệ An.
Tháng 7 năm Nhâm Tuất (1802) Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu chịu thọ h́nh lột da.Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu trước sau vẫn giữ vững bản sắc anh hùng, đi đứng hiên ngang, thái độ khẳng khái. Cực h́nh lột gia là một cách hành hạ tội nhân vô cùng đau đớn, khổ sở trong cái chết đến từ từ. Không một tiếng kêu rên, một lời than thở, Đô Đốc Tướng quân Trần Quang Diệu can đảm nhận chịu cực h́nh cho đến hơi thở cuối cùng./.
